Durch die Einäscherung Memmingens durch Friedrich II. von Schwaben im Jahre 1130 hatte Memmingen zu dieser Zeit anscheinend schon eine sehr große Bedeutung für die Welfen, da sich Friedrich mit Sicherheit keine solche Aktion für irgendeine kleine Bauernsiedlung unternommen hätte, auch unter der Prämisse, dass es Ravensburg und Altdorf (heute Weingarten) genauso getroffen hat wie Memmingen.
Die heute mit Nachweisen belegbare Siedlung war im Bereich des Antonierklosters. Hier wurde 1991 ein Grubenhaus gefunden, in dem sogar noch Reste eines Webstuhles nachgewiesen werden konnten.
Durch die Salzstraße aus Böhmen, Österreich und München nach Lindau und die Italienstraße aus Norddeutschland in die Schweiz und nach Italien erlangte der Handelsposten zunehmende Bedeutung. Erstmalig erwähnt wird der Ort Mammingin im Jahre 1128, wo die Verhandlung eines Streitfalles und ein Landtag von 1099 erwähnt werden. Diese Aussage besagt auch gleichzeitig, dass Memmingen für die Welfen bereits eine große Relevanz hatte, da Landtage nur in machtpolitischen Zentren statt fanden. Diese Urkunde wurde im Kloster Ochsenhausen verfasst. Der Ort Memmingen ist relativ schnell zur Stadt herangewachsen. Ausgrabungen 1991 im Bereich des Antonierklosters und des Marktplatzes belegen anhand von gefunden Keramikscherben, dass die Besiedelung im 9. Jahrhundert noch relativ spärlich gewesen sein muss. Im 11. und 12. Jahrhundert ist allerdings ein hohes Bevölkerungswachstum nachzuzeichnen.
1142 siegelt Heinrich der Löwe in der Villa nostra Maemingen.
Im Februar 1151 trafen sich in der Stadt Heinrich der Löwe, Welf VI., der Stauferherzog Friedrich II. von Schwaben, Graf Adolf II., Gottfried von Ronsberg sowie mehrere staufische und welfische Ministeriale, um einen Kompromiss im andauernden Streit zwischen den Welfen und den Staufern zu finden. Dieses Ereignis zeigt auch auf, welch hohen Rang der Ort bereits zu dieser Zeit gehabt haben muss. Bereits zu dieser Zeit müssen in der Herrenstraße hohe welfische Ministeriale gewohnt haben. Die vielen Endungen von Memmingen unter dieser Bevölkerungsschicht lassen diesen Schluss zu.
Im Jahr 1158 wurde Memmingen durch Herzog Welf VI. zur Stadt Memmingen erhoben. Die ersten Befestigungsanlagen wurden jedoch schon um das Jahr 1000 erbaut, wenn auch nur mit Gräben und Holzpallisaden. Diese wurden 1991 bei Grabungen gefunden und nachgewiesen.
1191 stirbt Herzog Welf VI., der Gründer der Stadt. Mit seinem Tod geht die Stadt an die Staufer, genauer an Konrad, den Bruder Kaiser Heinrichs VI..
1214 wurde von Welf VI. das Antoniterkloster (in Memmingen Antonier) gegründet. Es war das erste Kloster des Ordens auf deutschem Boden.
Konradin von Hohenstaufen stirbt 1268 in Neapel. Damit fällt die Stadt zurück an das Reich. 1286 wurde die Stadt durch Rudolf I. von Habsburg freie Reichsstadt und damit direkt dem Kaiser unterstellt. Bereits Anfang des 13. Jahrhunderts wurde die alte Welfenstadt zu klein. Deshalb wurde bis 1268 die Stauferstadt mit in die Stadtbefestigung mit einbezogen.
In der Zeit vom 14. bis ins 16. Jahrhundert war die Blütezeit der freien Reichsstadt. Dies zeigt sich vor allem in der regen Bautätigkeit, dem Handel und dem Aufblühen der Kultur. 1347 wurde der erste Bürgermeister neben dem Ammann erwähnt.
1350 wurde die sogenannte Oberstadt und das Gerberviertel mit der alten Welfenstadt durch einen Mauergürtel verbunden. Dadurch entwickelten sich auch in der Oberstadt Handel und Gewerbe prächtig.
Im 15. Jahrhundert schloss sich die Memminger Handelsfamilie Vöhlin mit der Augsburger Handelsfamilie Welser zur Großen Deutschen Kompanie zusammen. Diese Handelsgesellschaft unternahm auch die erste Handelsfahrt nach Venezuela. Durch die vermögenden Kaufleute konnte die Kunst gefördert werden und so entstanden in Memmingen viele Meisterwerke deutscher Mal- und Schnitzkunst.
1445 wurde die Stadt letztmalig mit einem Mauergürtel erweitert. Hierbei wurden das Ulmertor sowie vier neue Türme (Bettel-, Schwalbenschwanzturm, Weißer Mehlsack, Luginsland) errichtet. Der Luginslandturm war bis zu seinem Abbruch der höchste Turm der Stadtbefestigung, was ihm auch seinen Namen gab.
1475 entschloss sich die Stadt, anstatt des bisherigen Wächterhäuschens den Einlaß zu erbauen. Dieses Tor war bis zum Fall der Nachtsperre der einzige Weg, um nach Torschluss in die Stadt zu gelangen. 1478 wird eine Papiermühle durch Peter Fort in der Stadt errichtet. Dadurch konnte 1480 eine Druck-Offizin durch Albrecht Kunne aus Duderstadt eingerichtet werden. In diesem Offizin entstehen rund 200 Drucke bis 1520. Unter anderem wurde 1519 hier erstmals weltweit das Wort „America", als Bezeichnung des neuen Kontinents in Memmingen gedruckt (Jacob Stoppls „Repertorium in formam alphabeticam…").
Im 15. und 16. Jahrhundert besuchte Kaiser Maximilian I. die Stadt insgesamt 13 mal. Er nannte sie auch seine Ruh- und Schlafzell. Durch die enge Beziehung zur Stadt ernannte er auch den wohl größten Künstler der Stadt, Bernhard Strigel, zu seinem Haus- und Hofmaler, welcher ihn erstmals 1504 porträtierte. Zu dieser Zeit entstand auch das Chorgestühl in St. Martin, welches zu den bedeutendsten Chorgestühlen Deutschlands zählt.
1505–1506 nahm die Große Deutsche Kompanie bei der ersten Handelsfahrt von Portugal aus nach Indien mit 10 Schiffen teil. 2 Schiffe wurden hierbei von den Vöhlins aus Memmingen gestellt.
Im Bauernkrieg proklamierten die aufständischen Bauern 1525 in Memmingen ihre 12 Artikel, die erste Erklärung der Menschenrechte weltweit.
Die Stadt gehörte im Jahr 1529 zu den Vertretern der protestantischen Minderheit (Protestation) am Reichstag zu Speyer. Ihre Bürgerschaft forderte die ungehinderte Ausbreitung des evangelischen Glaubens.
Memmingen um 1650, Kupferstich von Merian1630 rückte die Stadt wieder in den Blickpunkt der europäischen Politik, als der Generalissimus Wallenstein im 30jährigen Krieg in die Stadt einzog und dort für einige Wochen Ruhe in den Wirren der Zeit durchsetzte. In der Stadtchronik heißt es auch: „Es hat Glück und Heyl gewest!". Hier wurde er als Oberbefehlshaber der Kaiserlichen abgesetzt. 1632 weilte dann der Schwedenkönig Gustav Adolf in der Reichsstadt. 1635 wird die Stadt schließlich von den kaiserlichen Truppen belagert und eingenommen.